出国看病:精准医疗“教科书”级诠释,瞄准致病基因,救回重病男孩!

时间:2020-03-15 08:46:28 作者:admin 热度:99℃

真实案例

一名不满13岁的男孩,因罹患罕见疾病,导致全身淋巴液循环受损,生命垂危。费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia)的研究人员经过努力,终于找出了致病的基因突变,并结合生物通路知识,确定了一种作用于该基因通路的现有药物,挽救了这个孩子。

这个案例是对精准医学治疗的最佳诠释,首次证明了一种药物可以完全重塑整个器官系统,并为许多患有类似淋巴循环障碍的患者带来了希望。

——费城儿童医院(CHOP)Hakon Hakonarson博士与Yoav Dori博士

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“2019-2020美国最佳儿童医院”亚军——费城儿童医院(CHOP)

怪病作祟,10岁男孩病危

丹尼尔(Daniel)是个热爱足球运动的男孩,可以在25分钟内跑完5公里。但10岁时,他的身体出现了可怕的变化:下半身肿胀,呼吸急促,心脏周围淋巴液积聚导致运动不耐受。母亲带他到当地医院就诊,医生把积液抽干,但液体仍在继续积聚,于是他被转到费城儿童医院(Children’s Hospital of Philadelphia),接受淋巴管团队的进一步评估。

在费城儿童医院,淋巴管治疗小组阻断了异常的淋巴流动,并使用了微创方法来稳定病情。但在接下来的2年里,积液再次发生并恶化。尽管采取了各种微创和外科干预措施,但丹尼尔的呼吸问题和肿胀更加严重,常用于淋巴疾病的西罗莫司也不起作用。丹尼尔的病情越来越糟,医疗团队已经没有选择的余地了。

全外显子测序,发现ARAF突变

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费城儿童医院应用基因组的中心主任Hakon Hakonarson博士是遗传学和基因组学方面的专家,同时也是一名儿科肺科医生,他就丹尼尔的病例咨询了淋巴管临床小组。Hakonarson说:“我们的基因组学团队现在也能看到所有的淋巴管病人。基于这项工作,CHOP现在正在扩展一个复杂血管异常研究项目,旨在研究损害血液或淋巴管正常发育的潜在基因突变。”

Hakonarson的团队对丹尼尔的DNA进行了全外显子测序(WES),目的是确定导致他这种状况的特殊基因。他们同时也对来自另一个中心的一名年轻成年患者的DNA进行了全外显子组测序检测,该患者患有严重的淋巴疾病。在这两种情况下,测序都在ARAF基因中发现了此前未发现的功能获得突变。不幸的是,那名成年患者在随后的实验性治疗开始前就已死于这种致命的疾病。

WES测序

来自费城儿童医院(CHOP)的淋巴成像和干预创新中心的Dori博士说:“这么患儿患有一种淋巴传导障碍疾病,称为中央传导性淋巴异常。该基因突变导致异常淋巴管不受控制地增殖,导致淋巴液泄漏、水肿和呼吸困难。

“淋巴系统有时被称为‘被遗忘的循环’。”Dori博士说,“淋巴系统与心血管系统相互作用,吸收并将组织中的液体返流到静脉循环。由于淋巴液在体内循环,它在免疫功能以及脂肪和蛋白质的运输中起着至关重要的作用。异常的淋巴循环常未被诊断出来,可导致胸腔、腹腔或其他组织积液,导致呼吸窘迫、腹部肿胀、四肢或组织严重肿胀。”

靶向基因通路找出现有药物

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研究人员将ARAF基因突变插入实验动物斑马鱼的胚胎中,探索其功能。随后,斑马鱼也出现了类似的异常淋巴管。下一步是使用一种名为MEK抑制剂的药物,这种药物对受ARAF基因影响的生物通路起作用。结果显示,这种药物“拯救”了斑马鱼的结构缺陷,使它们的淋巴管发育正常。

MEK抑制剂此前已被批准用于治疗皮肤癌和黑色素瘤患者,它能够让异常淋巴系统进行自我改造。Hakonarson博士和Dori博士根据他们的斑马鱼实验结果,咨询了CHOP肿瘤学小组血管畸形领域的专家Jean Belasco博士。Belasco博士获得了FDA的同情许可,允许在丹尼尔身上使用一种名为Trametinib(曲美替尼)的MEK抑制剂。

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Trametinib(曲美替尼)

实验显效,丹尼尔回来了

通过重新利用这种现有药物来阻断导致生长失调的信号,研究人员让患儿的淋巴通道重塑变成正常的解剖结构和功能,显著改善了他的状况。

在开始实验治疗后的两个月内,丹尼尔的呼吸得到了改善。开始治疗3个月后,他的体液潴留有所减少,能够减少补充氧气,开始呼吸室内空气,并开始更多的身体活动。核磁共振成像显示他的淋巴管正在自我重塑。后来,他停止了吸氧,转而呼吸室内空气。丹尼尔腿上的肿胀渐渐消失了。

现在14岁的丹尼尔已经恢复了许多正常的活动,比如骑自行车、打篮球,还能参加其他活动,比如举重训练和帮助指导足球训练营。他的母亲说:“就在两年前,丹尼尔还得靠轮椅,不得不在家接受辅导。现在他又能回到学校正常学习,可以和朋友们一起活动了。”

丹尼尔的母亲表示:“尽管这个发现、实验和治疗的过程非常艰难,但我们非常感谢丹尼尔的医疗团队的毅力和技能,以及他的韧性和乐观精神。丹尼尔的病例有可能帮助无数其他病人,这无疑是一线希望。”

费城儿童医院(CHOP)的研究人员在《自然医学》杂志上发表了他们的这个重要发现,并在论文中总结道:“我们的工作例证了基因的发现如何影响疾病分类,并找出挽救生命的新型生物疗法。”这一意想不到的结果有望为治疗这类淋巴循环缺陷打下基础。

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尽管全外显子基因测序让丹尼尔新的生命,但佛罗里达大学癌症中心肿瘤专家ChristopherCogle教授却指出,临床医生往往只观察单个基因突变,常规基因检测也多采用“单突变-单药物”的模式。对于一些难治性癌症患者,医生一般只会在挽救性治疗中尝试标签外疗法。

美国精准医疗公司Cellworks Group研发了“肿瘤治疗应答指数检测(TRI)”系统,突破性运用患者全外显子基因组信息建立个性化疾病模型,生物模拟目前FDA批准药物对于肿瘤生长的治疗作用,预测最佳用药方案。

该系统揭示了所有被激活的通路及相互级联反应,为患者提供了明确的治疗方向,让医生和患者“化被动为主动”,并为下一种治疗方案的选择提供了明确依据。

目前,好医友已获得Cellworks TRI检测在华独家代理及市场推广授权。国内患者不出国门就能受益于美国领先的精准医疗和人工智能技术。

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